為規(guī)范特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗工作，指導(dǎo)申請人科學(xué)有效地開展特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗，根據(jù)《中華人民共和國食品安全法》和《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》，針對糖尿病、腎病、腫瘤患者營養(yǎng)需求，市場監(jiān)管總局組織制定了《特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 糖尿病》《特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 腎病》及《特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 腫瘤》，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此公告。
特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
糖尿病
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、受試者退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析等，為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。不要求申請人強制執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的試驗設(shè)計，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進行臨床試驗并獲得認(rèn)可。
一、試驗?zāi)康?/span>
特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品是為滿足糖尿病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，調(diào)整營養(yǎng)素構(gòu)成以改善血糖及營養(yǎng)代謝相關(guān)指標(biāo)，經(jīng)專門加工配制而成的配方食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)糖尿病患者胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗導(dǎo)致的高血糖特點和糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的特點，適當(dāng)調(diào)整對營養(yǎng)素的特殊需要，如采用低血糖指數(shù)碳水化合物、調(diào)整脂肪酸比例及來源，添加抗氧化營養(yǎng)素、膳食纖維、微量元素等成分，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足糖尿病患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕牵?/span>
（一）安全性研究
識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的的不良事件和（或）不良反應(yīng)。
（二）營養(yǎng)充足性研究
驗證產(chǎn)品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況和營養(yǎng)狀況。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
驗證血糖相關(guān)指標(biāo)、代謝相關(guān)指標(biāo)的控制或緩解。
二、受試者選擇
（一）納入標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗證試驗用樣品的安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：
1.年齡10歲以上，性別不限；
2.符合現(xiàn)行世界衛(wèi)生組織WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有醫(yī)學(xué)營養(yǎng)需求的糖尿病患者；
3.可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；
4.簽署知情同意書。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形之一者，均排除進入試驗：
1.有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、惡液質(zhì)等疾病；
2.正在使用其它可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑；
3.對產(chǎn)品成分過敏；
4.研究者認(rèn)為其他不適于參加本研究；
5.篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗（含藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。
三、退出和試驗中止
（一）退出標(biāo)準(zhǔn)
1.嚴(yán)重違背研究方案的患者；
2.失訪的患者；
3.受試者要求退出；
4.研究者認(rèn)為繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險；
5.其他需要退出的情形。
（二）中止標(biāo)準(zhǔn)
1.試驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會認(rèn)定需要中止；
2.試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；
3.試驗中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價值；
4.申辦者要求中止；
5.其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品。
（二）對照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品、相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑或全營養(yǎng)配方食品。
五、試驗方案設(shè)計
（一）試驗方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機對照試驗，可采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設(shè)計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學(xué)性和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣效檢驗。
（二）試驗分組
按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應(yīng)根據(jù)主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法進行估算。
（三）試驗周期
試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源的，試驗周期不少于7天；試驗樣品作為部分營養(yǎng)補充的，試驗周期不少于4周。
（四）攝入量和攝入途徑
推薦成人攝入總能量25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，肥胖或消瘦者可依據(jù)原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)推薦原則適當(dāng)調(diào)整；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。
1.試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源：每日總能量100%由試驗樣品提供。
2.試驗樣品作為部分營養(yǎng)補充：每日可有部分能量由試驗樣品提供，成人攝入能量應(yīng)在8~10kcal（33.5~41.9kJ）/kg.d或以上；剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下，依據(jù)原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)推薦原則設(shè)定營養(yǎng)素攝入標(biāo)準(zhǔn)。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，宏量營養(yǎng)素應(yīng)具有可比性。
研究期間，試驗組和對照組用藥應(yīng)具有可比性。
六、觀察指標(biāo)
（一）安全性指標(biāo)
1.發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；
2.采用管飼攝入途徑時，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營養(yǎng)管造口放置相關(guān)感染等）的例次；
3.發(fā)生其他與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次；
4.監(jiān)測生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等生化指標(biāo)。
（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)
體重、體質(zhì)指數(shù)、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.血糖相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項，（1）使用試驗樣品后2或3小時內(nèi)血糖曲線下面積；（2）使用試驗樣品過程中，2～4小時內(nèi)任選血糖曲線下面積；（3）血糖波動；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（9）根據(jù)研究定義的低血糖事件發(fā)生。
2.代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項，（1）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（2）胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)，包含胰島素抵抗指數(shù)（HOMA指數(shù)）等。
七、結(jié)果判定
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性均不劣于對照樣品，且特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照，當(dāng)試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
試驗組和對照組相比，胃腸道癥狀、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與試驗樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等均不劣于對照組，判定安全性不劣于對照組。
（二）營養(yǎng)充足性判定
試驗組和對照組相比，體重等營養(yǎng)充足性指標(biāo)均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
主要考慮以下指標(biāo)：
1.血糖相關(guān)指標(biāo)；
2.代謝相關(guān)指標(biāo)。
試驗組和對照組相比，當(dāng)上述所有指標(biāo)均不劣于對照組時，則判定臨床效果不劣于對照組；當(dāng)1和2所有指標(biāo)中至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標(biāo)不劣于對照組時，判定臨床效果優(yōu)于對照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。